"Vivir en el mundo sin conocer las leyes de la naturaleza es como ignorar la lengua
del país en el que uno ha nacido"


Hazrat Inayat Khan (místico musulmán sufí)
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Gemelos no tan iguales

¿Pueden dos gemelos tener diferente color de piel, o de ojos? ¿pueden, incluso, ser de sexos diferentes? Aunque con muy baja probabilidad, la respuesta es sí.



En la entrada "Paternidad, hermafroditismo, transexualidad y ADN" hablaba de las quimeras producidas por la fusión de dos embriones, formados por dos óvulos diferentes fecundados por sendos espermatozoides. El resultado de la fusión es un embrión tetragamético, dos gametos de su madre, u óvulos, y dos gametos del padre, o espermatozoides.

Ahora les hablaré de lo contrario, es decir de la escisión de un embrión durante sus primeras divisiones celulares, para dar dos embriones que darán fetos y, finalmente, dos individuos bastante iguales, aunque no al cien por ciento. A las dos personas resultantes las conocemos por gemelos. Los nacidos de un mismo parto pero originados por dos óvulos diferentes fecundados por dos espermatozoides diferentes, por tanto de dos cigotos diferentes, son denominados mellizos.

Cuidado con las traducciones del inglés: Los anglos llaman twin a mellizos y gemelos y, para diferenciarlos llaman a los primeros dicigóticos o fraternales, y a los segundos monocigóticos o idénticos. Pero no siempre se escribe con la precisión que se debiera cuando una palabra puede tener varios significados. En la Wikipedia en español llega a leerse, con horror: "gemelos idénticos y gemelos fraternos".

Gemelos no tan iguales

¿Son los gemelos realmente idénticos? La respuesta hay que explicarla adecuadamente. En su origen son genéticamente idénticos, es decir, comparten todos y cada uno de sus genes.

Si comparten todos sus genes ¿tendrán, consecuentemente, idénticos caracteres, se parecerán como dos gotas de agua? En su mayor parte la respuesta es afirmativa. Pero hay casos en los que esa identidad se rompe y encontramos algunas diferencias, unas muy simples, como la huella dactilar, otras más importantes, como el color de la piel e, incluso, el sexo.

Desde hace bastante tiempo se conoce que dos gemelos pueden tener muy ligeras diferencias en las huellas dactilares, la retina, el iris o en el termograma, pero su identificación requiere normalmente tecnología especializada (1). Entre ellas ha merecido especial atención la huella digital por su uso por policías y jueces dado su amplia utilización en la identificación de individuos.

¿A qué se deben estas diferencias de la huella dactilar? Está bastante aceptado que estas diferencias se deben a variaciones del ambiente, especialmente la diferente presión del líquido amniótico que puede causar modificaciones durante el desarrollo de las células de la piel.

En las últimas dos décadas se han publicado algunos casos de gemelos con diferencias mucho más acusadas y que pueden afectar muy seriamente el desarrollo social de estas personas. Me refiero a caracteres como el color de los ojos, el daltonismo, el color de la piel, enfermedades como la esquizofrenia o el síndrome de Down e, incluso, en el sexo (2 , 3 ).

Dado que al ser gemelos monocigóticos deberían tener exactamente el mismo ADN, los mismos genes, ¿cómo se explican estas diferencias?

Las diferencias más fáciles de explicar son las que tienen que ver con caracteres cuyos genes estén localizados en el cromosoma X. Las hembras humanas poseen dos cromosomas X mientras los varones tienen uno sólo, lo que significa que las hembras tienen doble dosis de los 900 genes que lleva este cromosoma, respecto de los varones.

Para compensar esta duplicación en las hembras, alrededor de siete días después de la fecundación de un óvulo por un espermatozoide, se lleva a cabo la compensación de la dosis por inactivación al azar de uno de los dos cromosomas X de cada célula del incipiente embrión (4 ). A partir de ese instante, todas las células derivadas de cada una de esas células llevarán el mismo cromosoma X inactivado. Respecto de estos 900 genes las hembras expresarán zonas del cuerpo con el cromosoma activo el de origen paterno o el materno en una proporción determinada por el número de células inactivadas al principio. Si las dos copias de un gen presente en el cromosoma X son distintas, causarán características, o fenotipos, diferentes. Si se tratase de una enfermedad asociada a una alteración de la estructura del cromosoma X, está documentado que en la mayoría de las células el cromosoma alterado es inactivado por lo que mayoritariamente sus células expresarán la versión normal del gen.

De esta manera, supongamos que un cigoto hembra lleva en un cromosoma X el gen de la hemofilia, la distrofia muscular de Duchenne o el daltonismo y en el otro cromosoma X el gen normal. Como estas enfermedades son recesivas (no se expresan si está presente el gen normal), debemos pensar que las personas portadoras de alguno de estos genes no expresarán la enfermedad por tener la copia del gen normal.

Si durante los diez primeros días tras la fecundación del óvulo se diera la escisión del embrión en dos, se producirían dos gemelos (5 ). Si el cigoto original era hembra, puede darse la inactivación de un cromosoma X por célula después de la separación de los embriones y llevarse a cabo una compensación de la dosis de genes distinta en cada embrión. Esto puede causar el nacimiento de dos gemelas en las que una de ellas puede ser sana y la otra padecer la enfermedad (6 ).

En los últimos años se han encontrado diferencias entre gemelos con una escasísima probabilidad y más complejas de explicar. Pero una escasa probabilidad no significa que no aparezcan estas diferencias. Se esperan alrededor de 137 millones de nacimientos en todo el mundo durante el año 2018 (7 ), lo que hace suponer que aún un error con una frecuencia tan escasa como la de uno entre un millón de nacidos, daría lugar a que durante este año nacerían alrededor de 137 bebés con ese error.

Cuando una célula se va a duplicar debe duplicar todos sus cromosomas para que las células resultantes lleven el genoma completo. Muy raras veces las dos copias de un cromosoma no se separan y, tras la división de la célula, se forman dos células anormales: una con un cromosoma de más, es decir 3 cromosomas en lugar de 2, y su hermana con un cromosoma de menos, es decir 1 cromosoma en lugar de los 2. Este fenómeno es conocido como una no disyunción cromosómica.

Esta no disyunción explica el nacimiento de dos gemelos y sólo uno de ellos con síndrome de Down. En el caso publicado (2 ) el origen monocigótico de los dos gemelos se confirmó mediante el análisis de STR (repeticiones cortas en tandem) usando 16 marcadores polimórficos, lo que da una buena seguridad de su origen monocigótico. La discrepancia entre los gemelos podía explicarse por la escisión del embrión original antes o después de una no disyunción del cromosoma 21. Diferentes muestras de varios órganos determinó que el gemelo normal era 46,XX mientras que el gemelo con el síndrome de Down era mosaico 46,XX(2%)/47,XX,+21(98%) lo que explicaba una no disyunción del 21 muy pronto después de la escisión del embrión.

Una de las discrepancias entre gemelos más lamentable es la de sexos diferentes. En todos los casos analizados se trata de un cigoto 46.XY en el que durante los primeros días tras la fecundación se da una no disyunción del cromosoma Y lo que da lugar a células sin este cromosoma (3). Si la no disyunción se da tras la escisión del embrión pueden darse dos gemelos, uno varón normal 46,XY y otro una hembra con síndrome de Turner y mosaicismo cromosómico 45,X/46,XY.

Un caso muy raro de hermafroditismo está descrito en una pareja de gemelos, ambos mosaicos con una constitución cromosómica 46,XX/46,XY con una proporción de células XX y XY que variaban en cada gemelo y en cada tejido estudiado, siendo uno de ellos verdadero hermafrodita y el otro varón aparentemente normal. Ambos gemelos compartían el 100% de los genes de origen materno y el 50% de los de origen paterno (8 ).

Los autores de este estudio presentan dos series de sucesos posibles que podrían explicar la formación de estos gemelos parciales. La primera comienza con un óvulo que, por activación partenogenética, da lugar a dos óvulos idénticos que se mantendrían unidos. Estos dos óvulos podrían ser fecundados por un espermatozoidde X uno de ellos y por un espermatozoide Y el otro. Así se formaría un embrión mosaico en el que la mitad de las células tendrían 46,XX y la otra mitad 46,XY. Este embrión podría posteriormente escindirse para dar dos embriones en los que la proporción de células de cada tipo cromosómico dependería del azar de su reparto.

La segunda posibilidad se daría si dos espermatozoides, uno X y el otro Y, fecundasen a un mismo óvulo. En este caso se formaría un cigoto triploide 69,XXY que tras dos diploidizaciones podría dar un embrión inicial de dos tipos de células, una de ellas 46,XX y la otra 46,XY. Así se formaría un embrión mosaico que tras la escisión, de la misma forma que antes, daría dos embriones mosaicos con diferente proporción y localización de los dos tipos celulares.

Con un caso parecido al anterior se describió el estudio de dos gemelos de 5 años de sexos diferentes con síntomas similares a los de un Klinefelter. Tras comprobar su identidad genética con varios marcadores moleculares, el estudio cromosómico mostró que ambos era mosaicos 47,XXY/46,XX (9 ). Este caso fue explicado por la formación inicial de un cigoto XXY y la pérdida del cromosoma Y tras varias divisiones celulares para dar un embrión mosaico XXY/XX. Posteriormente la escisión del embrión daría lugar a dos gemelos mosaicos pero en los que la diferente distribución de las dos líneas celulares llevarían a fenotipos diferentes.

Por medio de Internet se ha hecho público, recientemente, el nacimiento de dos gemelos con diferente color de piel (10 ). Esta diferencia se puede explicar mediante la escisión del cigoto seguida muy pronto en uno de los embriones de una mutación en algún gen regulador del color de la piel.

De forma alternativa, estas diferencias entre gemelos pueden ser explicadas mediante modificaciones de las marcas epigenéticas (normalmente metilaciones del ADN y acetilaciones de las histonas) de regiones reguladoras de genes responsables de las diferencias de algunos rasgos.

Una modificación diferente de una región reguladora explica un caso de descrepancia del síndrome de Down entre dos gemelos con trisomía 21 (11 ).

A la misma conclusión llegan otros autores que identifican numerosas diferencias en las metilaciones de la región reguladora del receptor de la dopamina DRD2. Las parejas no afectadas por la esquizofrenia mostraban pocas diferencias en las metilaciones estudiadas mientras que, en la pareja discordante, la persona no afectada por la enfermedad mostraba un perfil de modificaciones más parecido al de la pareja normal que a su hermano gemelo afectado (12 ).

Un estudio interesante con ochenta parejas de gemelos llevado a cabo por tres grupos del CNIO en colaboración con investigadores de dos universidades españolas, tres europeas y una norteamericana, encuentra una clara correlación entre las discrepancias de las modificaciones epigenéticas entre gemelos y la edad de las parejas. Encuentran, además, que las metilaciones epigenéticas analizadas muestran unas variaciones mínimas entre los componentes de cada pareja de gemelos cuando éstos eran jóvenes, tuvieron un estilo de vida similares y habían pasado la mayor parte de sus vidas juntos. Por el contrario las parejas de edades mayores, estilos de vida distintos y escasa vida juntos tenían las mayores diferencias en estas modificaciones.

Estas diferencias en las marcas epigenéticas pueden afectar a la diferente expresión de muchos genes y, por tanto, a las mayores diferencias de algunos caracteres entre gemelos de mayor edad (13 ).

Este aumento de las diferencias con la edad puede ser atribuido al efecto de las diferencias ambientales o a lo que denominan la "deriva epigenética" causada por la acumulación de pequeñas variaciones en el mantenimiento de las marcas epigenéticas tras cada división celular.

Se me ocurre como secuela de estos estudios y sus conclusiones que a la más simple pregunta de "si el alelo A es dominante sobre a, ¿qué descendencia dará un cruce entre AA y aa?", la respuesta podría ser "genéticamente todos Aa, fenotípicamente cualquier proporción de descendientes A y de a".




Referencias usadas

1.  Jain AK y otros. 2002. On the similarity of identical twin fingerprints. Pattern Recognition 35, 2653-2663.


2.    Choi SA y otros. 2013. Monozygotic twin discordant for Down syndrome: mos 47,XX,+21/46,XX and 46,XX. Eur. J. Pediatrics 172, 1117-1120.
 

3.  Costa T y otros. 1998. Monozygotic twins with 45,X/46,XY mosaicism discordant for phenotypic sex. Am. J. Med. Genet. 75, 40-44.
 

4.  Gartler SM, Riggs AD (1983) Mammalian X-chromosome inactivation. Annu Rev Genet 17:155-190.
 

5.  https://www.institutobernabeu.com/foro/2014/04/22/gemelos-identicos-o-monocigoticos/
 

6.  Jorgensen AL y otros. 1992. Different patterns of X inactivation in MZ twins discordant for red-green color vision deficiency. Ann. J. Hum. Genet. 51:291-298.
 

7.  http://www.worldometers.info/es
 

8.  Souter VL y otros. 2007. A case of true hermaphroditism reveals an unusual mechanism of twinning. Human Genetics 121, 179-185.
 

9.  Tachon G y otros. 2014. Discordant sex in monozygotic XXY/XX twins: a case report. Human Reprod. 29, 2814-2820.
 

10.  http://www.dailymail.co.uk/femail/article-3461832/First-identical-twins-different-skin-colour-born-UK.html
 

11.  Letourneau A y otros.2014. Domains of genome-wide gene expression dysregulation in Down's syndrome. Nature 508, 345-350.
 

12.  Petronis A. 2003. Monozygotic twins exhibit numerous epigenetic differences: Clues to twin discordance? Schizophrenia Bulletin 29, 169-178.
 

13.  Fraga MF y otros. 2005. Epigenetic differences arise during the lifetime of monozygotic twins. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 102, 10604-10609.

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